Vascularites cryoglobulinémiques

Les cryoglobulinémies sont définies par la présence dans le sérum d’immunoglobulines qui précipitent au froid et se solubilisent à nouveau lors du réchauffement.

INTRODUCTION

Les cryoglobulinémies sont définies par la présence dans le sérum d’immunoglobulines qui précipitent au froid et se solubilisent à nouveau lors du réchauffement.

Depuis 1974, la classification de Brouet et al. est la plus utilisée et repose sur une analyse immunochimique des cryoglobulinémies, permettant de définir trois types. L’immunoglobuline du cryoprécipité peut être purement monoclonale, définissant la cryoglobulinémie monoclonale ou de type I. Les cryoglobulines peuvent être composées d’une association d’immunoglobulines monoclonales, le plus souvent une IgM, et d’IgG polyclonales, définissant la cryoglobulinémie mixte monoclonale ou de type II. Les cryoglobulines peuvent enfin être composées d’une association d’IgM et d’IgG polyclonales, définissant la cryoglobulinémie mixte polyclonale ou de type III.

Les cryoglobulinémies monoclonales de type I, qui représentent environ 25% des cryoglobulinémies, sont toujours associées à lymphoprolifération B, bénigne (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) ou maligne (myélome multiple, lymphome B non-Hodgkinien). Les cryoglobulinémies mixtes de type II ou III, qui représentent 75% de l'ensemble des cryoglobulinémies, sont associées avant tout aux infections chroniques, notamment l'infection par le virus de l'hépatite C qui représente la cause la plus fréquente, mais aussi aux hémopathies lymphoïdes B et aux maladies auto-immunes. Lorsqu'aucune cause n’est retrouvée, la cryoglobulinémie mixte est dite « essentielle ».

MANIFESTATIONS CLINIQUES

Les cryoglobulinémies mixtes, mais aussi à moindre degré les cryoglobulinémies monoclonales, sont responsables de vascularites systémiques, liées à une vascularite par dépôt de complexes immuns. Les cryoglobulinémies de type I peuvent également être responsables de vasculopathie thrombosante par obstruction directe des vaisseaux par la cryoglobuline. Il existe une prédominance féminine (2 F/1 H), et les symptômesdébutent le plus souvent entre la 5eet 6e décennie. Les principales manifestations sont résumées dans la Table 1.

Manifestations cutanées

Le purpura vasculaire est la manifestation clinique la plus fréquente, souvent révélatrice de la maladie. Il s’agit d’un purpura non prurigineux, infiltré, d’aspect pétéchial, parfois ucléro-nécrotique en particulier au cours des cryoglobulinémies de type I. Il évolue par poussées successives intermittentes et débute toujours aux membres inférieurs. Un syndrome de Raynaud et une acrocyanose se voient chez environ 30% des patients, tandis qu'un livédo n'est observé que chez environ 5% des patients, plus fréquemment au cours des cryoglobulinémiques de type I.

Table 1. Principales manifestations cliniques et biologiques au cours des vascularites cryoglobulinémiques en fonction de leur type immunochimique et de leur statut VHC.

 Manifestations neurologiques périphériques

L'atteinte neurologique périphérique se voit chez 50 à 75% des patients. Elle se présente comme une polyneuropathie sensitive ou sensitivomotrice distale prédominant aux membres inférieurs chez 2/3 des patients, ou une mononeuropathie multiple chez 1/3 des patients. Cette atteinte commence par des troubles de la sensibilité superficielle avec douleurs et paresthésies, souvent asymétriques initialement puis devenant symétriques. Un déficit moteur peut parfois apparaître de façon retardé (quelques mois à quelques années), prédominant sur les loges antéro-externes des membres inférieurs. L'électromyogramme montre des lésions de dégénérescence axonale, sensitive ou sensitivo-motrice.

Manifestations articulaires

Il s’agit d’arthralgies d'horaire inflammatoire touchant les grosses articulations, mains et genoux, plus rarement chevilles ou coudes, bilatérales et symétriques, non déformantes et non migratrices. Elles sont retrouvées chez 30 à 50 p. 100 des patients. Les arthrites vraies sont en revanche beaucoup plus rares.

Manifestations rénales

L’atteinte rénale se manifeste par une protéinurie souvent néphrotique, une hématurie microscopique et/ou une insuffisance rénale chronique modérée. Une hypertension artérielle est fréquente dès l’apparition de la néphropathie. L’atteinte rénale s’observe préférentiellement chez les patients qui ont une cryoglobulinémie de type II dont l’IgM kappaest le composant monoclonal. La ponction-biopsie rénale montre une glomérulonéphrite membranoproliférative dont certaines particularités permettent d’évoquer le diagnostic : volumineux thrombi intraluminaux amorphes, membrane basale glomérulaire épaissie de façon diffuse avec aspect en double contour, prolifération extracapillaire très rare. Il existe souvent une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre, avec nécrose fibrinoïde de la paroi et infiltration périvasculaire monocytaire. En immunofluorescence, on trouve des dépôts sous-endothéliaux et intraluminaux constitués d’immunoglobulines identiques à celles du cryoprécipité et de C3. Les rechutes, fréquentes, exposent au risque d'évolution vers l'insuffisance rénale terminale chez environ 10% des patients.

Autres manifestations cliniques

Manifestations digestives

L’atteinte digestive se manifeste par des douleurs abdominales, parfois pseudo-chirurgicales, pouvant aller jusqu’à l’hémorragie digestive ou encore la perforation. L’atteinte digestive est la conséquenced’une vascularite mésentérique distale. Les endoscopies digestives peuvent retrouver une muqueuse colique ischémique, parfois des pétéchies évocatrices de vascularite, mais les données histologiques sont le plus souvent non spécifiques, et les lésions de vascularite sont observées seulement sur les pièces opératoires.

Atteinte cardiaque

L’atteinte cardiaque est rare, retrouvée chez 4% des patients avec vascularites cryoglobulinémiques associées au VHC. Elle se manifeste par une atteinte diffuse des artérioles coronaires, pouvant réaliser un tableau d’insuffisance cardiaque congestive sévère. On retrouve le plus souvent des anomalies électrocardiographiques, une élévation des enzymes cardiaques, des douleurs thoraciques, des anomalies échocardiographiques à type de dilatation ventriculaire gauche avec hypokinésie ventriculaire. Le tableau clinique est donc le plus souvent celui d'une cardiomyopathie dilatée.

Atteinte neurologique centrale

L’atteinte du système nerveux central à type de vascularite cérébrale se manifeste par des déficits neurologiques aigus ou subaigus, des céphalées, des crises comitiales, une atteinte des nerfs crâniens, voire un accident vasculaire cérébral. L’imagerie par résonance magnétique retrouve des hypersignaux T2, uniques ou multifocaux. La présomption ne repose souvent que sur l’imagerie qui peut montrer des irrégularités de calibre ou des occlusions sur les segments distaux. Une encéphalopathie par hyperviscosité a été décrite au cours des cryoglobulinémies monoclonales de type I où les concentrations de cryoglobuline peuvent être très élevées. Il s’agit d’une encéphalopathie aiguë ou subaiguë, avec ralentissement général voire coma.

Atteinte pulmonaire

L’atteinte pulmonaire est rare et souvent asymptomatique, et peut se traduire par une dyspnée d’effort modérée, une toux sèche, des épanchements pleuraux ou des hémoptysies. Une hémorragie intra-alvéolaire est également très rarement possible, aggravant nettement le pronostic des patients.

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

À côté de la présence de la cryoglobuline, d’autres anomalies biologiques sont souvent présentes qui peuvent aider à apprécier l’activité de la cryoglobuline ou suggérer fortement l’existence d’une cryoglobuline parfois difficile à mettre en évidence. Les anomalies du complément sont relativement spécifiques et témoignent de l'activité de la cryoglobuline: diminution du C4 et du CH50 et concentration habituellement normale du C3. Une activité facteur rhumatoïde est souvent retrouvée, liée dans certaines cryoglobulinémies (dont la quasi-totalité des cryoglobulinémies associées au VHC) à la présence d’une IgM avec activité anti-IgG. L’électrophorèse et l’immuno-électrophorèse retrouvent une hypergammaglobulinémie polyclonale ou un pic monoclonal.

La présence d’une cryoglobulinémie peut enfin perturber certains résultats biologiques, avec notamment des variations de la protidémie ou du taux des gammaglobulines ou une vitesse de sédimentation faussement normale, une pseudo-leucocytose, une pseudo-thrombocytose ou une pseudo-macrocytose globulaire.

ETIOLOGIES DES CRYOGLOBULINES

Cryoglobulinémies de type I

Les cryoglobulines monoclonales pures (type I) s'associent toujours à des lymphoproliférations B malignes (essentiellement maladie de Waldenström ou myélome multiple) ou bénignes (gammapathie monoclonale de signification indéterminée). Il est donc impératif de réaliser les explorations nécessaires à la recherche d'une hémopathie maligne. Le diagnostic de lymphoprolifération B est souvent posé devant les manifestations cliniques liées à la cryoglobuline (purpura vasculaire récidivant, complications ulcéro-nécrotiques). C’est dans ces situations qu’il existe le plus fort parallélisme entre les fortes concentrations de cryoglobuline et les manifestations cliniques.

Cryoglobulinémies mixtes de type II ou III

Le principal agent causal des cryoglobulines mixtes est le VHC, qui explique 70 à 90% des cryoglobulines mixtes. La production d’une cryoglobuline mixte représente la plus fréquente des manifestations extra-hépatiques associées au virus de l’hépatite C (environ 50% des patients), même si cette cryoglobuline reste le plus souvent cliniquement asymptomatique, sans signe de vascularite. Pour les cryoglobulines mixtes qui ne sont pas liées à une infection chronique par le VHC (10 à 30% des cryoglobulines mixtes), le cadre étiologique est vaste : autres pathologies infectieuses (virus de l'hépatite B, virus de l'immunodéficience humaine), hémopathies malignes lymphoïdes B (lymphome de la zone marginale, maladie de Waldenström) ou maladies auto-immunes (essentiellement le syndrome de Sjögren primitif).

EVOLUTION, PRONOSTIC ET TRAITEMENT

Cryoglobulinémies monoclonales de type I

Evolution et pronostic

Les cryoglobulinémies de type I ont toujours été considérées comme particulièrement sévères, par l’importance des lésions cutanées et du fait de la maladie hématologique sous-jacente.

Les données de l'enquête nationale Française CryoVas ont montré des taux de survie à 1 an, 3 ans, 5 ans et 10 ans de 97%, 94%, 94% et 87%, respectivement. Ce pronostic moins péjoratif qu'attendu était notamment lié au fait que la moitié des cryoglobulinémies monoclonales inclues dans cette étude étaient liées à une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS), étiologie probablement sous-estimée initialement. En effet, le pronostic des patients avec cryoglobulinémie associée à une hémopathie maligne était plus mauvais que celui des patients avec cryoglobulinémie associée à une MGUS.

De plus, le pronostic des cryoglobulinémies monoclonales ne semblait pas être plus péjoratif que celui des cryoglobulinémies mixtes.

Traitement

Le traitement des cryoglobulinémies monoclonales dans le cadre des hémopathies malignes ne pose habituellement pas de difficultés car il rejoint celui de l’hémopathie sous-jacente. Chez les patients ayant une MGUS, les options thérapeutiques sont plus variables, allant de la corticothérapie seule à des associations aux agents alkylants, au rituximab, ou aux nouvelles molécules comme le bortézomib, le thalidomide ou le lénalinomide pouvant être utile chez les patients sévères et/ou réfractaires.

Les données de l'enquête Française CryoVas ont montré des taux d'efficacité sur la vascularite équivalent entre les régimes thérapeutiques à base d'agents alkylants, de rituximab, de thalidomide ou lénalinomide, ou de bortezomib, avec des taux de réponse clinique de 80 à 86%.  

Certaines atteintes justifient un traitement spécifique en raison de leur retentissement. Des lésions ulcéro-nécrotiques extensives peuvent justifier des échanges plasmatiques ou des analogues de la prostactycline (iloprost). L’encéphalopathie par hyperviscosité liée à une très forte quantité de cryoglobulines circulantes justifie en urgence une forte corticothérapie associée à un ou plusieurs échanges plasmatiques qui permettent d’épurer rapidement de grandes quantités de cryoglobulines et de normaliser la viscosité sanguine.

Cryoglobulinémies mixtes (type II et type III)

Evolution et pronostic

Les cryoglobulinémies mixtes ont une évolution et un pronostic très variables dépendant de l’extension systémique de la maladie. Les études initiales, avant l'ère du dépistage de l'infection par le VHC, retrouvaient une probabilité de survie à 5 ans de 90% en l’absence d’atteinte rénale et de 50% en cas d’atteinte rénale. Dans les grandes séries historiques, l’atteinte rénale était la principale cause de décès. Dans une série rétrospective italienne de 231 patients, 46% des décès étaient liés à la vascularite, 23% à un cancer ou à une hémopathie, et 13% à l’atteinte hépatique. Les facteurs associés à une moins bonne survie à 10 ans étaient le sexe masculin, la présence d’une atteinte rénale et un âge de plus de 60 ans au diagnostic. Ces études avaient cependant la limite d'inclure des patients avant la découverte du VHC, et donc des patients positifs et négatifs pour le VHC dont le pronostic et les causes de décès diffèrent.

Ainsi, à l'ère du dépistage de l'infection par le VHC, l'étude du pronostic des patients avec cryoglobulinémie mixte doit l'être en distinguant les patients VHC-positifs et VHC-négatifs. Chez les patients VHC positifs, la survie globale à 1, 2, 5 et 10 ans était de 96%, 89%, 75% et 63%, respectivement. Les causes de décès principales étaient l'atteinte hépatique et les infections sévères. Les facteurs pronostiques péjoratifs étaient l'existence d'une fibrose hépatique sévère et d'une vascularite sévère. L’utilisation de la bithérapie antivirale était associée à un bon pronostic, alors que l’utilisation d’immunosuppresseurs était associée à une mortalité accrue. Chez les patients négatifs pour le VHC, les infections sévères étaient la principale cause de décès, les vascularites sévères ne représentant que moins de 20% des cas. La survie globale à 1, 2, 5 et 10 ans était de 91, 89, 79 et 65%, respectivement. Les facteurs pronostiques péjoratifs de survie étaient un âge supérieur à 65 ans, la présence d’une atteinte digestive, d'une atteinte pulmonaire, le sexe masculin et un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml/min.

Traitement des cryoglobulinémies mixtes associées au VHC

Le traitement des vascularites cryoglobulinémiques associées au VHC est maintenant bien codifié. Devant une cryoglobulinémie symptomatique chez un patient infecté par le VHC, un traitement anti-VHC optimal permet d’obtenir une réponse clinique prolongée sur l’atteinte hépatique et sur les manifestations extra-hépatiques liées à la cryoglobulinémie. L'amélioration de la réponse virologique au cours des 2 dernières décennies en rapport avec l'optimisation des traitements anti-viraux s'est accompagnée également d'une amélioration de la réponse clinique et immunologique de la vascularite. Ces études ont confirmé la corrélation très étroite entre l'obtention d'une réponse virologique et celle d'une rémission de la vascularite cryoglobulinémique, de même que celle entre la non-réponse virologique et le risque de rechute de la vascularite. Ainsi, le traitement repose actuellement sur une association d'interferon pégylé et ribavirine pour une durée d'environ 12 mois, indépendamment du génotype du virus. Chez les patients non-répondeurs virologiques au traitement conventionnels, l'utilisation des thérapies spécifiques anti-virales C (inhibiteurs de la protéase NS3, inhibiteurs de la polymérase, …) pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

A coté du traitement anti-viral, l’intérêt d’associer systématiquement une corticothérapie prolongée, un immunosuppresseur (hors rituximab) ou des plasmaphérèses n'a jamais été démontré, et ces traitements sont réservés aux formes graves avec atteinte viscérale sévère pour passer un cap et laisser le temps au traitement anti-VHC d’être efficace. Leur place est aussi devenue très restreinte en partie compte tenu du risque infectieux associé à leur utilisation.

L'intérêt du rituximab a été en revanche bien étudié, initialement au cours d'études ouvertes chez des patients résistants au traitement anti-viral et plus récemment au cours de 2 études comparant un traitement anti-viral optimal par interféron pégylé et ribavirine et une association rituximab plus traitement anti-viral optimal. Ces 2 études ont montré une supériorité de la combinaison bithérapie antivirale plus rituximab versus la bithérapie antivirale seule avec une bonne tolérance, principalement sur la rapidité de rémission clinique et sur les taux de réponse rénale et immunologique complète. L'utilisation du rituximab semblait particulièrement intéressante chez les patients avec atteinte rénale, et bien entendu ceux avec un lymphome B de bas grade associé à la vascularite.

L'utilisation du rituximab en monothérapie chez les patients intolérants ou résistants au traitement antiviral constitue une alternative satisfaisante chez les patients symptomatiques, avec une bonne tolérance même chez les patients ayant une fibrose hépatique sévère.

Cela a été confirmé par 2 études prospectives récentes comparant chez des patients non-répondeurs virologiques le rituximab à d'autres immunosuppresseurs comme les corticoïdes, l'azathioprine ou le cyclophosphamide.

Traitement des cryoglobulinémies mixtes non-infectieuses

Au cours des cryoglobulinémies mixtes non infectieuses, il n’existe aucun consensus ni étude comparative. Devant cette absence de recommandation, le traitement des vascularites cryoglobulinémiques non VHC repose sur les corticoïdes, les échanges plasmatiques, et sur les immunosuppresseurs.

Dans les formes mineures, le traitement repose sur l’absence d’exposition au froid, l’éradication des foyers infectieux, le repos en cas de poussée purpurique, les antalgiques, voire les anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas d’arthralgies ou d’arthrites. Les thérapeutiques vasodilatatrices peuvent être utilisées utilisés en cas de lésions ischémiques distales.

Dans les formes sévères ou récidivantes (neuropathie périphérique sévère, nécrose ou gangrène distale des membres, glomérulonéphrite extra-membraneuse, atteinte digestive), une corticothérapie générale est souvent nécessaire, associée ou non au rituximab ou aux agents alkylants (notamment cyclophosphamide et le chloraminophène).

L'intérêt du rituximab au cours des vascularites cryoglobulinémiques non associées au VHC a été rapporté. Ces données montrent une très bonne efficacité du rituximab ainsi qu'un effet d'épargne cortisonique, mais des infections sévères ont été observées chez les patients âgés > 70 ans ayant une insuffisance rénale et recevant de fortes doses de corticoïdes, justifiant une certaine prudence dans cette population à risque. Les données d'une enquête nationale française CryoVas suggèrent une supériorité de l'association corticoïdes plus rituximab comparativement à l'association corticoïdes plus agents alkylants ou aux corticoïdes seuls pour l'obtention de réponses clinique complète, rénale et immunologique, et un meilleur effet d'épargne cortisonique. Il existait en revanche un risque accru d'infections sévères avec l'association corticoïdes plus rituximab comparativement aux autres régimes thérapeutiques.  

Dans les formes particulièrement sévères, notamment avec insuffisance rénale, peut se discuter la réalisation d’échanges plasmatiques, mais leur intérêt reste très controversé. Pour certains, ils sont très efficaces pour enrayer les poussées d’ulcères nécrotiques, mais exposent à un effet rebond à leur arrêt, voire à une véritable dépendance, obligeant à répéter les échanges sur le long terme avec tous les risques iatrogènes associés.

Diagnostic

Atteinte rénale des cryoglobulinémies

Traitement

Cryoglobulinémies infectieuses non liées au VHC